Příběh obrazuCo se skrývá za obrazem
Caravaggio nezobrazil svatého Jeronýma jako trpícího poustevníka v divočině, jak bylo tehdy zvykem. Místo toho ho ukazuje jako stárnoucího učence, který je naprosto pohlcený svou prací. Soustředí se jen na fyzickou a duševní námahu osamělého muže překládajícího Bibli.
Lebka na stole není jen rekvizitou, ale slouží jako tradiční připomínka lidské smrtelnosti (memento mori). Je umístěna tak, aby vyvažovala světcovu hlavu. Symbolizuje napětí mezi pomíjivostí života a věčností duchovního slova, které právě zapisuje.
Obraz vyniká typickým dramatickým kontrastem světla a stínu, který postavu vytahuje z temné prázdnoty. Malba vznikla velmi rychle a některé detaily, jako například okraje červeného pláště, působí zběžně. Proto se někteří historici domnívají, že dílo mohlo zůstat nedokončené, když malíř v roce 1606 narychlo uprchl z Říma.